Mixquic significa “en el mezquite o en el mezquital”, árbol que produce cierto tipo de goma. Sus orígenes se ubican posiblemente el el año 1168. En la época prehispánica el poblado era una isla rodeada por las aguas del lago de Chalco. Su principal modo de producción era el cultivo de hortalizas por medio de chinampas.
Los Frailes Agustinos, fueron los encargados de evangelizar a la comunidad, construyeron con la ayuda de los pobladores lo que actualmente es la Iglesia y Exconvento, de San Andrés Apóstol. Durante el Virreinato Mixquic contribuyó con la mano de obra durante la construcción de la primera catedral de la ciudad de México.
A principios del siglo XIX, en el año de 1813 Mixquic y varias poblaciones aledañas sufrieron de las llamadas cocoliztlis o epidemias. En 1910 el pueblo se une con las tropas Zapatistas, en defensa sobre los terrenos del ya extinto lago de Chalco.
Hace unos 60 años el pueblo era un importante atractivo turístico, un buen número de turistas acudía los domingo o días festivos para dar un paseo en canoa por el manantial principal del pueblo.
Hoy en día Mixquic es indudablemente uno de los pueblos originarios que ha sobrevivido a través de los tiempos, todavía conserva su cultura, su tradición, sus espacios verdes, sus chinampas y sus vestigios arqueológicos. A finales de Octubre y Principios de Noviembre Mixquic recibe a miles de visitantes que disfruta de la magia y misticismo de la tradición de día de muertos.